Ak sa Quattrocento vyznačovalo množstvom umeleckých centier, na čele ktorých bola florentská „veľká dielňa“, potom sa v nasledujúcom storočí hlavným centrom stal Rím. Zároveň sa rozvíja ďalšie centrum umenia, ktoré sa v budúcnosti stane veľmi vplyvným: Benátky.
Ale počas prvých dvadsiatich rokov Cinquecenta bola Florencia stále hlavným mestom umenia. Práve tam pracoval Raphael, ktorý prišiel študovať prácu Leonarda, Michelangela a Fra Bartolommea, ako aj pochopiť jemnosť anatómie, techniky svetla a sentimentálneho prejavu. Počas pobytu vo Florencii maľoval početné Madony vrátane krásneho záhradníka plného nehy. V roku 1508, ktorý bol do Ríma povolaný pápežom Júliusom II., Dostal príkaz na vymaľovanie osobných pápežských miestností (strof) Vatikánskeho paláca, čo bolo začiatkom jeho intenzívnej práce v službách Svätej stolice.
Okrem týchto diel, pre realizáciu ktorých si vytvára svoju vlastnú dielňu, sa umelec venuje najmä maľbe na stojane, píše napríklad svätého Michala, ktorého objednal Lorenzo Medici ako dar Františkovi I. Dnes je tento obraz súčasťou zbierky Louvre, ako aj ďalší - malý - svätý Michal a svätý Juraj, pravdepodobne napísaný pre vojvodu z Montefeltre.
Raphaelove štetce navyše patria k niekoľkým nápadne pravdivým portrétom, napríklad k portrétu Baldassare Castiglioneho. Tri storočia bola Raphaelova tvorba mimoriadne populárna, a to aj vo Francúzsku. Vytvorenie legendy okolo jeho mena bolo čiastočne uľahčené náhlou smrťou pána vo veku tridsaťsedem rokov.
